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Danni da cocaina; il cuore – parte II

Afonso L., Mohammad T., and Thatai D., Crack Whips the Heart: A Review of the Cardiovascular Toxicity of Cocaine, Am J. of Cardiol. 2007,100:1040-1043

Traduzione e cura del lavoro, ad esclusivo interesse conoscitivo ed informazione scientifica, del dott. Giuseppe Montefrancesco.

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Dolore toracico da cocaina e indicazioni terapeutiche

La cocaina, come cloridrato, può essere sniffata e iniettata per via endovenosa; può essere assorbita nel cavo orale masticando le foglie di coca, fumata come pasta di coca o se ne possono inalare i vapori come crack.
Il verificarsi di un evento ischemico non è legato alla quantità ingerita, alla via di somministrazione o alla frequenza di assunzione (5,12). L’associazione tra il consumo di cocaina e l’ischemia miocardica e/o infarto è ben nota e, temporalmente, questi eventi si verificano quando la concentrazione di cocaina nel sangue è al massimo, ma possono manifestarsi anche quando questa ultima è bassa o non rilevabile e allora effetti di vasocostrizione sono attribuibili ai suoi maggiori metaboliti attivi, benzoilecgonina e ecgonina metil estere (9). Né le caratteristiche del dolore toracico né la presenza di tradizionali fattori di rischio per l’aterosclerosi aiutano a identificare i pazienti che presentano infarto miocardico come specifica conseguenza dell’uso di cocaina.
È interessante notare che sebbene il dolore toracico sia il più comune sintomo di presentazione, l’incidenza di alterati valori enzimatici per infarto miocardico acuto o necrosi miocardica è relativamente bassa e risulta essere presente nel 6% circa dei pazienti con dolore toracico (13).
L’ischemia o l’infarto miocardici e, occasionalmente, la rabdomiolisi o i traumi polmonari legati alla cocaina (pneumomediastino, pneumotorace, o pneumopericardio) spiegano la presenza di dolore toracico in una piccola frazione di pazienti. L’eziologia del dolore toracico rimane così in gran parte oscura e mal compresa nella maggior parte dei pazienti.
Infine, anche se circa 1/3 dei pazienti con infarto miocardico indotto da cocaina sviluppa complicanze come lo scompenso congestizio cardiaco o le aritmie, la mortalità generale nei pazienti ospedalizzati rimane estremamente bassa.14

Calcio antagonisti
Trouve e Nahas (15) sono stati i primi a riportare i benefici effetti dei calcio-antagonisti dimostrando che la nitrendipina aumenta la sopravvivenza e protegge il cuore di ratto da aritmie e da altri effetti tossici della cocaina. Negus et al., colleagues (16 ) hanno successivamente segnalato che anche il verapamil, per infusione endovenosa, è in grado di ridurre la vasocostrizione coronarica indotta dalla cocaina. Il vasospasmo coronarico, indotto da cocaina, può essere abolito, sia nei tratti normali che aterosclerotici, dall’utilizzo di nitroglicerina sublinguale, calcio antagonisti, e morfina solfato (17) e bloccato da un antagonista dei recettori adrenergici come la fentolamina (10,18)

Le linee guida 2002 dell’American College of Cardiology – American Heart Association consigliano, per i pazienti con sopralivellamento del tratto S-T o sottolivellamento che accompagnano il dolore ischemico retrosternale, calcio-antagonisti per via e nitroglicerina. In caso i pazienti presentino alterazioni elettrocardiografiche indicative di ischemia., il calcio antagonista deve essere somministrato per endovena (19).

Controversie sui β-bloccanti
Il ruolo dei β-bloccanti nella gestione del dolore toracico o dell’infarto miocardico legati alla cocaina appare, a tutt’oggi, abbastanza controverso e ciò in gran parte deriva dalla scarsità di studi clinici che affrontano questo argomento (20, 21). Sulla base dei risultati di un singolo studio, in doppio cieco, randomizzato, controllato rispetto a placebo, alcuni osservatori ritengono che bloccanti I?-adrenergici debbano essere evitati del tutto in quanto essi accentuano lo spasmo coronarico cocaina-indotto (20).
In questo studio, 30 pazienti volontari furono sottoposti a cateterizzazione cardiaca per la valutazione del dolore toracico e randomizzati rispetto all’assunzione per via intranasale di cocaina o soluzione fisiologica; a ciò seguì la somministrazione intracoronarica, in cieco, di propranololo o placebo. Secondo i risultati, la vasocostrizione coronarica indotta dalla cocaina intranasale fu aumentata ulteriormente dal propranololo per incremento delle resistenze vascolari coronariche. Il labetalolo, che possiede sia attività α che β-bloccanti, in confronto, controbilancia l’aumento della pressione arteriosa dovuto alla cocaina, ma non risolve la vasocostrizione coronarica (22).
Le linee guida dell’American College of Cardiology / American Heart Association (19) sostengono l’uso di β-bloccanti per il dolore toracico associato a cocaina in presenza di ipertensione o tachicardia sinusale.
Le benzodiazepine riducono la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa sistemica, e negli animali, attenuano gli effetti tossici della cocaina sul cuore cosicché rappresentano una valida alternativa alla nitroglicerina. Infine per inibire l’aggregazione piastrinica, è ragionevole somministrare aspirina ai pazienti con ischemia miocardica da cocaina.

Trattamento trombolitico
Ci sono scarsi dati sulla sicurezza della terapia trombolitica se non addirittura segnalazioni di gravi complicazioni associati al suo uso nei cocainomani (23). La frequente presenza di grave ipertensione, le convulsioni, l’emorragia intracerebrale e la dissezione aortica escludono le indicazioni per un tale trattamento. Inoltre, la mancanza di specificità elettrocardiografiche (sopra-livellamento del tratto ST) che identifichino la patologia miocardica (infarto) come dovuta alla cocaina consigliano una necessaria prudenza nell’uso di trombolitici, in caso il trattamento con ossigeno, aspirina, nitrati e benzodiazepine non siano stati efficaci ed, in particolare, se l’angiografia coronarica ed una immediata angioplastica non siano eseguibili (5).
Le linee guida dell’American College of Cardiology / American Heart Association
(19) sostengono l’uso della terapia trombolitica solo se il tratto ST rimane sopra livellato nonostante nitroglicerina e calcio antagonisti e in caso anche l’arteriografia coronarica non sia possibile.

Raccomandazioni per l’arteriografia coronarica
Nei pazienti in cui il sopralivellamento del tratto ST persiste è consigliabile una immediata angiografia coronarica dopo la somministrazione di nitroglicerina e di calcio antagonisti. Se disponibile, l’angiografia è anche consigliata in caso di comparsa de novo di una sottolivellamento del tratto ST o se isolati cambiamenti dell’onda T non dovessero rispondere alla precedente, citata, terapia medica (19).

Disfunzioni miocardiche
La cocaina può causare un deterioramento acuto o cronico della performance ventricolare sinistra sia in fase sistolica che diastolica; ciò viene attribuito alla capacità della cocaina o dei suoi metaboliti di indurre un eccessivo carico di Ca intracellulare nei miociti ed è stato documentato dopo l’assunzione smodata di cocaina (binge) (24).
La necrosi focale dei miociti, una miocardite focale, la vacuolizzazione del reticolo sarcoplasmatico e la perdita della struttura delle fibrille muscolari del miocardio sono state a turno (imputate della ridotta capacità ventricolare) e dimostrate nei reperti bioptici del muscolo cardiaco ottenuti in circostanze di tossicità acuta da cocaina.
Uno scompenso acuto del miocardio può anche manifestarsi come sindrome di Tako-tsubo (transitoria modificazione dilatativa dell’apice ventricolare sinistro) un quadro patologico associato ad elevati livelli circolanti di catecolamine, lesioni dei miociti e disfunzione microvascolari che ricordano molto le lesioni istopatologiche osservabili con la cocaina. Studi su animali hanno inoltre dimostrato che la cocaina altera la produzione di citochine nell’endotelio e nei leucociti circolanti e che è in grado, inoltre, di indurre la stimolazione della trascrizione di geni responsabili di cambiamenti nella composizione del collagene miocardico, della miosina e nel processo apoptosico dei miociti. La cronica disfunzione sistolica del ventricolo sinistro è anche un noto fenomeno che ricorre in una piccola percentuale (7%) di cronici utilizzatori asintomatici di cocaina (24).

Alterazioni ECGrafiche e aritmie cardiache
L’interpretazione dei risultati elettrocardiografici dei pazienti con dolore toracico associato alla cocaina può essere impegnativa. L’infarto miocardio da cocaina è stato dimostrato sia in pazienti con normale che con alterato elettrocardiogramma. Al contrario, una quantità significativa di pazienti senza infarto presentano sopra-livellamento del tratto ST.

La capacità dell’elettrocardiogramma di rilevare un infarto miocardico è riportata bassa, pari al 36% dei casi (25).
La cocaina ha effetti diretti sul potenziale di membrana dove può bloccare i canali rapidi del sodio e produrre o aggravare aritmie cardiache, tra cui tachicardie sinusali, bradicardie sinusale, tachicardie sopraventricolare, extrasistolie, accelerato ritmo idioventricolare, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (Torsade de pointes) (5). Esperimenti in animali (cani) mostrano che la cocaina riduce la soglia di induzione della fibrillazione ventricolare. Si è ipotizzato che l’aumento della massa ventricolare sinistra (conseguente alla cronicità da uso di cocaina) e lo sviluppo di necrosi a banda di contrazione servano, come sottostante substrato anatomico, ad aumentare la propensione per l’ischemia e le aritmie.
Il prolungamento dell’intervallo QT, associato a cocaina, potrebbe essere correlato agli effetti di questa e dei suoi metaboliti sulla conduzione cardiaca in caso di inibizione del gene che codifica per i canali del potassio (hERG)(26). Un pattern tipo sindrome di Brugada  (blocco di branca destra con sopralivellamento della ST nelle derivazioni V1, V2, V3) provocato dalla cocaina (di recente riconosciuto) si crede si verifichi a seguito della modulazione o smascheramento di canali del sodio (27).
Ampie aritmie complesse che rispondono al bicarbonato di sodio (in dipendenza del pH) possono verificarsi anche dopo l’esposizione a cocaina come diretto effetto della stessa sui canali del sodio.

L’associazione con altre sostanze: tabacco e alcol

Il concomitante fumo di sigaretta esacerba gli effetti deleteri (adrenergicamente mediati) della cocaina nel rapporto domanda-offerta di ossigeno (di flusso ematico) da parte del miocardio (28). Questa associazione aumenta le esigenze metaboliche di ossigeno del miocardio diminuendo contemporaneamente il diametro delle coronarie già malate (21).

La combinazione cocaina-alcol è particolarmente pericolosa, se non letale, che le singole sostanze, in quanto aumenta fortemente la domanda miocardica di ossigeno;  in realtà è questa l’associazione che è maggiormente segnalata nei reparti di emergenza.
In presenza di etanolo nel fegato avviene la transesterificazione della metil benzoil- ecgonina in etil benzoilecgonina o cocaetilene, metabolita attivo certamente molto più tossico della stessa cocaina. Esso è una sostanza più potente della cocaina nella sua azione a livello del sistema nervoso centrale per via della sua maggiore affinità per i recettori della dopamina e per una minore affinità per quelli serotoninergici. Il cocaetilene ha inoltre una semivita più lunga della cocaina, 2 ore contro una emivita tra 0,5 e 1,5 ore di quest’ultima (dipendentemente dalla via di assunzione).
Il cocaetilene è responsabile delle aumentate e disastrose conseguenze cardiovascolari che si osservano con questa concomitante assunzione.

Endocarditi
La cocaina, giacché è  somministrata per via endovenosa più di qualsiasi altra droga illecita può causare endocarditi con particolare preferenza per le valvole cardiache di sinistra (mitrale e aortica) (29). Il meccanismo di questa propensione per l’endocardite non è ben chiara, ma può correlarsi a lesioni delle valvole cardiache mediate emodinamicamente che agevolerebbero l’invasione batterica (5), quest’ultima, a sua volta, aggravata dai supposti effetti immunosoppressivi della cocaina.
Dissezione aortica
La dissezione dell’aorta è una diagnosi che deve essere considerata in pazienti con grave dolore toracico associato alla cocaina. La maggior parte dei pazienti sono tendenzialmente giovani e possono avere uno stato ipertensivo non trattato o anche non adeguatamente controllato. La cocaina, producendo un aumento dei livelli di catecolamine, porta presumibilmente a stress delle pareti per le elevate forze di spinta che aumentano la propensione alla dissezione intimale e dell’aorta.
In uno studio retrospettivo di Hsue e colleghi, (30) la cocaina fu ritenuta responsabile del 37% delle dissezioni aortiche studiate in una popolazione urbana. La localizzazione della dissezione sembra essere equamente distribuita tra i tipi A (che coinvolge l’aorta ascendente) e quella B (limitata all’aorta discendente) così come accade nel caso di dissezioni non correlati alla cocaina. Anche l’ematoma intramurale aortico e la dissezione dell’arteria coronarica sono stati riportati essere associati all’abuso di cocaina.
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