La dannazione degli oppiacei, quei cattivi ragazzi.
Per riassumere le informazioni da più fonti ho utilizzato l’AI (Intelligenza Artificiale, ChatGpT).
Ho controllato quanto la stessa ha “sintetizzato” dalle fonti bibliografiche che ho fornito e non dall’AI “autonomamente” cercate e lavorate.
Giuseppe Montefrancesco
In breve
Nel corso della mia attività clinica ho lavorato prevalentemente con persone dipendenti da oppioidi, accompagnandole attraverso trattamenti con metadone o buprenorfina che hanno consentito a molti di evitare l’overdose e recuperare una vita relativamente stabile.
Da questa esperienza nasce una riflessione complessa sugli oppiacei: sostanze indispensabili nella medicina del dolore ma anche capaci di produrre una dipendenza devastante. L’autore sottolinea come le semplici spiegazioni sui rischi non siano sufficienti a prevenire le dipendenze, perché chi utilizza oppioidi ricerca effetti profondi e potenti che superano la paura delle conseguenze negative. Per questo sceglie di descrivere non solo i danni, ma anche le ragioni intime e seducenti del loro utilizzo.
Gli oppioidi hanno avuto un ruolo fondamentale nella storia umana grazie alla loro capacità di controllare il dolore acuto e cronico, soprattutto in ambito oncologico e perioperatorio. Tuttavia, il loro uso non si limita alla funzione terapeutica: molte persone cercano negli oppiacei un’esperienza di benessere assoluto e di anestesia emotiva. L’eroina, esempio emblematico, produce analgesia, intensa gratificazione e un senso di beatitudine fisica e psichica che allontana l’individuo dagli affanni della vita quotidiana. L’esperienza viene descritta come una sorta di sospensione del dolore e delle preoccupazioni, tanto intensa da risultare unica e difficilmente abbandonabile. L’autore osserva con rispetto coloro che riescono a interrompere questa relazione di dipendenza, considerandoli persone dotate di straordinaria forza motivazionale.
Accanto agli effetti ricercati, gli oppioidi presentano numerosi effetti avversi. Tra questi vi sono stitichezza, nausea, vomito, sedazione, alterazioni cardiovascolari, prurito, convulsioni e disturbi dell’umore. Il rischio più grave resta però la depressione respiratoria, principale causa di morte in caso di overdose, che conduce ad arresto cardiorespiratorio e insufficiente ossigenazione cerebrale. In questi casi il naloxone rappresenta l’antidoto di scelta, anche se la diffusione di oppioidi sintetici estremamente potenti, come il fentanyl e i suoi analoghi, rende talvolta insufficienti i dosaggi tradizionali. La crescente presenza di sostanze sintetiche, spesso prodotte clandestinamente e mescolate ad altre droghe, ha aggravato la crisi mondiale degli oppioidi, responsabile di milioni di casi di dipendenza e di un numero crescente di decessi.
Il testo affronta anche le prospettive della ricerca scientifica, orientata allo sviluppo di nuovi analgesici capaci di separare l’effetto antidolorifico da quello depressivo sulla respirazione.
In particolare viene descritto il DFNZ, un composto derivato dalla famiglia dei nitazeni. Negli studi preclinici questo oppioide sintetico ha mostrato un’elevata efficacia analgesica senza provocare depressione respiratoria, tolleranza significativa o sintomi importanti di astinenza. Pur mantenendo un certo potenziale di gratificazione, il farmaco sembra indurre un aumento graduale della dopamina, diverso dai rapidi picchi associati alle dipendenze più severe. Secondo i ricercatori, il DFNZ (N-desethyl-fluornitrazene) potrebbe rappresentare una nuova generazione di oppioidi più sicuri, utili sia nel trattamento del dolore sia nella cura del disturbo da uso di oppioidi.
In conclusione, l’autore descrive gli oppioidi come “cattivi ragazzi” inevitabilmente ambigui: sostanze spesso indispensabili e quasi miracolose contro il dolore, ma al tempo stesso capaci di trascinare nella dipendenza e nella morte. Proprio questa contraddizione rende il rapporto con gli oppiacei una delle questioni più difficili e drammatiche della medicina contemporanea.
Per esteso
Raramente ho descritto gli oppioidi malgrado la mia attività clinica principale sia stata proprio con pazienti che abusavano di queste sostanze.
La totalità di costoro ne era dipendente e abbisognava di agonisti oppiacei, ad es. metadone o buprenorfina, per avere esistenze pressoché normali e soprattutto non andare in overdose.
Abbiamo salvato molte vite. Di aver fatto tutto questo è motivo di mio personale orgoglio.
Molto spesso mi capita di incontrare i miei passati pazienti. Ci salutiamo con affetto e una certa confidenzialità, come di chi ha avuto un segreto intimo.
La distribuzione di metadone o di altro era accompagnata sempre da grandi consigli, forse da spiegazioni lunghe e noiose. Un paziente mi ringraziò ma alla fine del colloquio aggiunse anche che io non capivo. Non capivo che se la descrizione dei numerosi effetti collaterali fosse stata sufficiente e convincente non avremmo avuto il fenomeno delle dipendenze, e non solo da oppiacei.
Vorrei tentare ancora una volta di offrire una “breve” narrazione di cosa può accadere con il loro uso che, in realtà, può interessare sia chi è giunto alla dipendenza per occasioni o “curiosità ludiche” sia chi ne è divenuto dipendente a seguito di necessità trattamentale.
La descrizione spero serva anche a coloro i quali non hanno mai fatto uso di questi farmaci.
Quindi mi avvio.
Come è noto valore clinico degli oppioidi nella gestione del dolore acuto e cronico è ben consolidato.
Secondo mio personale giudizio, tutta la vicenda umana sarebbe stata differente se un qualche divinità misericordiosa non ci avesse fatto il grande dono dell’oppio, ovvero dei suoi derivati. Il controllo del dolore è stato fondamentale.
Malgrado la miriade di effetti avversi ben noti e temuti, gli oppioidi rimangono però centrali nella gestione del dolore da moderato a grave, in particolare del dolore perioperatorio acuto e del dolore cronico oncologico e non oncologico.
E’ chiaro che la vicenda degli oppioidi non è stata solo come presidio al dolore ma anche potentissima spinta alla sperimentazione di un benessere unico e dannato.
Sia i primi che i secondi possono averne conseguenze negative o esiti fatali.
Prima ancora dei tanti effetti negativi degli oppiacei, mi sembra fondamentale “palesare” (ho usato questo termine per esporre con sincerità le “peccaminose” ragioni del suo utilizzo) gli altrettanto moltecipli effetti ricercati e desiderati. Senza questi non avremmo avuto problemi con gli oppiacei.
Porto in esempio cosa accade con l’eroina, rappresentante principe degli oppiacei abusati, se pure attualmente in concorrenza con oppioidi sintetici di elevatissima potenza.
Gli effetti principali (e ricercati) dovuti all’eroina sono:
– analgesia per interferenza con la percezione del dolore;
– modificazione del sistema del piacere o della gratificazione con straordinario aumento di questo.
– attenuazione assoluta della componente emotiva del dolore; in sostanza, un totale stato di anestesia emotiva. L’inesprimibile beatitudine fisica e psichica consegna all’uso una specie di dimensione divina. L’individuo si allontana totalmente dagli affanni dell’esistenza quotidiana e nessun problema riesce realmente a toccarlo o interessarlo.
Non dolore, non affanni. Tale esperienza è unica.
– L’eroina riduce ed altera il pensiero, con evidente modificazione dei processi decisionali e delle azioni.
– Induce il sonno e si può cadere in uno stato di incoscienza sino al coma.
Gli effetti dell’eroina sono diversi a seconda del dosaggio, della modalità di assunzione, della personalità dell’individuo, della sua esperienza e della sua condizione psicologica; non ultime sono fondamentali le sue aspettative.
Ho spesso personalmente pensato che forse, forse, una buona morte si poteva avere con l’eroina. Ho anche pensato che di certo coloro i quali riescono ad interrompere una tale relazione, così squilibrata in favore della sostanza rispetto alle mille fragilità della vita, sono eroici e di certo provvisti di grandi spinte motivazionali.
L’utilizzo degli oppiacei è poi accompagnato da significativi effetti avversi.
Le tossicità degli oppioidi sono numerose e sono ben note:
– il rilascio di istamina,
– le alterazioni emodinamiche,
– l’ipersensibilità,
– la stitichezza e la tossicità della serotonina.
Possono verificarsi molti altri effetti avversi, spesso più lievi e meno problematici, ma talvolta gravi, come un aumento del rischio di convulsioni e disturbi cardiovascolari, tra cui tachicardia, bradicardia, ipotensione e palpitazioni; nausea, vomito, sedazione e vertigini; umore euforico e disforia; reazioni cutanee tra cui prurito, orticaria ed eruzione cutanea.
Di grande importanza è inoltre la depressione respiratoria nonché i rischi di abuso, dipendenza e astinenza (anche di astinenza neonatale da oppioidi),
i rischi per l’uso concomitante di benzodiazepine e altri depressori del sistema nervoso centrale, l’interazione con l’alcol e l’ingestione accidentale.
La depressione respiratoria indotta dagli oppioidi (potenzialmente letale) è spesso considerata il principale rischio legato all’uso di oppioidi.
La causa principale di morte è l’arresto cardiorespiratorio con ipossia e ipercapnia.
La depressione respiratoria è mediata dai recettori μ degli oppioidi espressi sui neuroni respiratori nel sistema nervoso centrale.
La somministrazione di naloxone (Narcan) rimane un intervento chiave per contrastare l’overdose da oppioidi, sebbene recenti preoccupazioni suggeriscano che i regimi di dosaggio standard possano essere insufficienti, soprattutto nel contesto di oppioidi altamente potenti come il fentanil e i suoi analoghi.
La crescente diffusione di oppioidi sintetici, la variabilità nella purezza delle sostanze, l’uso di più sostanze e le differenze individuali nella tolleranza contribuiscono a un rischio crescente di overdose e di insuccesso nei soccorsi, esacerbando e peggiorando così l’attuale crisi degli oppioidi in corso.
La dipendenza da oppioidi colpisce oltre 16 milioni di persone in tutto il mondo e oltre 2,1 milioni negli Stati Uniti. Si verifica dopo l’uso cronico di oppioidi con l’espressione di un desiderio irrefrenabile di continuarne l’uso, aumento della tolleranza e sindrome da astinenza qualora vengano interrotti.
Considerato tutto questo, la ricerca ha ovviamente l’obiettivo di identificare nuovi oppioidi sintetici con un potenziale promettente sia per la gestione del dolore che per il trattamento del disturbo da uso di oppioidi. Già anni fa, NIDA (Nation Institute on Drug Abuse) aveva finanziato uno studio in merito che aveva fornito buone aspettative in questo senso, oltre che essere una validissima opportunità nella risoluzione del dolore. I ricercatori erano stati in grado di separare le due azioni, quella antidolorifica da quella inibitoria sulla funzione respiratoria
Attualmente i ricercatori del National Institutes of Health hanno identificato un nuovo oppioide sintetico con un potenziale promettente sia per la gestione del dolore che per il trattamento del disturbo da uso di oppioidi.
Descritto in uno studio pubblicato sulla rivista Nature, questo composto è emerso da una rinnovata ricerca sui nitazeni, una classe di oppioidi sintetici sviluppati a metà del XX secolo ma poi abbandonati a causa della loro estrema potenza.
La ricerca si è inizialmente concentrata su una sostanza nota come FNZ (fluornitrazene) e successivamente su un metabolita di questa stessa sostanza.
La loro analisi ha identificato un composto secondario, il DFNZ, (N-desethyl-fluornitrazene) che ha dimostrato un’efficacia eccezionalmente elevata sul recettore mu-oppioide ed è stato quindi descritto come un “superagonista”, come il fentanyl e i suoi analoghi.
– La potenza del fentanyl è circa 80 volte superiore a quella della morfina; 100 μg di oppioide sintetico producono un grado di analgesia equivalente a circa 10 mg di morfina.
A causa della sua potenza, della relativa facilità di produzione e del basso costo, della sua produzione in laboratori clandestini all’estero, del contrabbando negli Stati Uniti e della frequente miscelazione con altre droghe illecite, il fentanil è diventato la principale causa di morte per overdose negli Stati Uniti.
Forse a causa del crescente accesso ad agenti sintetici ancora più potenti come il carfentanil [fino a 10.000 volte più potente della morfina, il metilfentanil e l’U-47700 [eroina rosa, e della limitata disponibilità di oppioidi potenti durante la pandemia di COVID-19, i rischi di overdose e morte da oppioidi sono aumentati.-
Nonostante la sua elevata efficacia, il DFNZ ha mostrato un profilo farmacologico nettamente diverso da quello degli oppioidi tradizionali. Negli studi preclinici, non ha causato depressione respiratoria, una delle principali cause di decessi correlati agli oppioidi.
Al contrario, è stato associato a un aumento moderato e sostenuto dei livelli di ossigeno cerebrale.
Inoltre, la somministrazione ripetuta di DFNZ non ha portato allo sviluppo di:
– tolleranza,
– dipendenza fisica
– sintomi di astinenza significativi.
Tra i tipici indicatori di astinenza da oppioidi, negli animali trattati è stata osservata solo una lieve irritabilità.
I ricercatori hanno anche valutato il potenziale di abuso del farmaco esaminandone gli effetti di rinforzo in modelli animali. Sebbene i ratti fossero disposti ad auto-somministrarsi DFNZ, suggerendo un certo grado di ricompensa, questo comportamento cessava rapidamente quando il farmaco non era più disponibile.
Questo schema contrasta con quello osservato per gli oppioidi convenzionali come eroina, morfina e fentanil, dove il comportamento di ricerca della droga spesso persiste anche dopo l’interruzione della sostanza. L’analisi neurochimica ha fornito ulteriori informazioni, indicando che il DFNZ induce un graduale aumento dei livelli di dopamina nei circuiti di ricompensa del cervello senza innescare i rapidi picchi di dopamina tipicamente associati a un forte rinforzo e alla dipendenza.
Questi risultati mettono in discussione l’assunto prevalente secondo cui gli agonisti del recettore mu-oppioide altamente efficaci siano intrinsecamente pericolosi per l’uso terapeutico. Il DFNZ sembra combinare potenti effetti analgesici con un profilo di rischio ridotto, assomigliando per certi aspetti agli agonisti parziali (tipo la buprenorfina) che sono considerati più sicuri grazie alla loro minore attività intrinseca.
La sua apparente capacità di fornire un efficace sollievo dal dolore senza causare depressione respiratoria è particolarmente degna di nota.
Il composto potrebbe anche avere un potenziale come trattamento per il disturbo da uso di oppioidi, offrendo potenzialmente vantaggi rispetto alle terapie esistenti che comportano i propri rischi.
In conclusione, avere a che fare con quei cattivi ragazzi degli oppioidi è quasi sempre un problema.
A volte ne abbiamo indispensabile bisogno pur con i tanti effetti collaterali ma ringraziamo le divinità per la loro munifica generosità.
Altre volte non ne abbiamo indispensabile bisogno pur con tanti disagi psico-sociali che possono giustificarne l’uso.
Giuseppe Montefrancesco
Fonti
– www.insostanza.it (Separare gli effetti degli oppiacei. Buone notizie per il dolore e la dipendenza).Schmid, et al. Bias factor and therapeutic window correlate to predict safer opioid analgesics, Cell. November 16, 2017.
– NIDA (National Institute on Drug Abuse) NIH researchers discover pain-relieving drug with minimal addictive properties. Positive safety profile of novel drug compound is surprise for class of synthetic opioids shelved years ago. April 1, 2026.
– Archives of Toxicology , Toxicities of opioid analgesics: respiratory depression, histamine release, hemodynamic changes, hypersensitivity, serotonin toxicity; Volume 95, pages 2627–2642, (2021)
– Brian A. Baldo, American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, Opioid-induced respiratory depression: clinical aspects and pathophysiology of the respiratory network effects. Volume 328, Issue 2, https://doi.org/10.1152/ajplung.00314.2024
