Domande

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Dott. Giuseppe Montefrancesco

Che cosa sono gli endocannabinoidi ?

Gli endocannabinoidi sono molecole derivate da acidi grassi polinsaturi (acido arachidonico); si differenziano nella struttura chimica dai fitocannabinoidi e sono altamente specifiche per i recettori (CB1 e CB2) dei cannabinoidi.
A differenza dei classici neurotrasmettitori cerebrali non sono prodotti e immagazzinati nelle cellule nervose ma sono prodotti dai loro precursori “on demand” (solo quando è necessario e la sintesi è aumentata dall’attività neuronale) e quindi rilasciati nello spazio intersinaptico.
Gli endocannabinoidi sinora identificati sono 5:
1.     l’anandamide (N-arachidonoiletanolamide, AEA)
2.    il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG)
3.    il noladin etere (2-arachidonilglyceriletere)
4.    la virodamina (O-arachidonoil-etanolamina)
5.     il NADA (N-arachidonoil-dopamina).
Nel cervello sembrano agire come neuromodulatori, inibendo il rilascio degli altri neurotrasmettitori.
Dopo il loro rilascio sono rapidamente ricatturati ovvero riportati nelle cellule- reuptake – e quindi metabolizzati.

Meccanismo d’azione dei cannabinoidi
Un gran numero di evidenze mostrano che gli endocannabinoidi,  attivando i recettori CB1, sopprimono la neurotrasmissione attraverso la riduzione del rilascio di neurotrasmettitori sia eccitatori che inibitori, glutammato e GABA.
La loro azione differisce da quella dei classici neurotrasmettitori perché inizia là dove questi terminano.
Quando avviene l’attivazione di recettori, tipo D2, del glutammato, GABAergici, NMDA, ad opera dei rispettivi neurotrasmettitori, si avvia una serie di eventi chimici che portano contemporaneamente alla sintesi e al conseguente rilascio di endocannabinoidi dalla membrana di neuroni postsinaptici (gli endocannabinoidi sono sintetizzati per agire solo su una popolazione selezionata di neuroni e usualmente sono rilasciati solo da neuroni postsinaptici che presentano recettori CB1).
Gli endocannabinoidi diffondono nello spazio extracellulare per legarsi ai recettori CB1 presinaptici che rispondono inibendo l’ulteriore rilascio dei neurotrasmettitori.
Per questa modalità d’azione vengono detti messaggeri retrogradi.
Il successivo trasporto degli endocannabinoidi all‟interno delle cellule e la loro degradazione per idrolisi enzimatica da parte dell’idrolasamide degli acidi grassi (FAAH) e della monoacilglicerol-lipasi (solo il 2-AG) pone termine alla loro azione.

In ogni caso l’azione operata dai cannabinoidi (generalmente inibitoria) nella modulazione della liberazione dei neurotrasmettitori, avviene perché i recettori CB1 (che presentano una prevalente presenza presinaptica) sono accoppiati a proteine G di tipo inibitorio (Gi/o); viene così inibita l’adenilciclasi, cui segue l’inibizione dei canali del calcio e l‟attivazione di quelli del potassio.
L’effetto finale è appunto l’inibizione presinaptica della liberazione del neutrasmettitore e la loro azione indica che essi sono in grado di modulare la neurotrasmissione e modificare l’eccitabilità neuronale.
In linea generale, la prevalente attività modulatrice e di inibizione operata dai cannabinoidi si esprime anche nei riguardi della funzione immune (attraverso i CB2) oltre che della neurotrasmissione (attraverso i CB1) e complessivamente nei riguardi di tutte funzioni ad essi associate.