Alcol-review

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Dott. Giuseppe Montefrancesco

Alcol

L’alcol o alcol etilico o etanolo è una piccola molecola, idrosolubile, costituita da 2 atomi di carbonio; CH3-CH2OH, formula di struttura.
L’etanolo si forma per trasformazione (fermentazione) di alcuni zuccheri ed amidi presenti nell’uva o in altri frutti o nei cereali, ad opera di microrganismi, lieviti.
Esso si può ottenere anche per distillazione del mosto fermentato, procedura che separa l’acqua dall’alcol producendo un liquido ad elevata concentrazione di questo; ne sono esempio tutti i cosiddetti superalcolici, dalla grappa al gin, al whisky ed altre bevande con una gradazione alcolica sino a più di 50°.
Nell’industria chimica, l’etanolo viene abbondantemente utilizzato come altri alcoli e sono tutti in grado di produrre effetti tossici; frequenti sono le intossicazioni da metanolo e da glicole etilenico.
L’alcol assoluto contiene il 100% di etanolo ma esposto all’aria assume rapidamente acqua e si diluisce al 95%.
L’alcol denaturato contiene il 70% di etanolo ed ha un forte potere battericida; viene usato in molti prodotti industriali e casalinghi assieme ad una piccola quantità di elementi che scoraggiano la sua volontaria assunzione, piridina, acetone, benzene etc..

Le bevande alcoliche hanno un contenuto di etanolo che varia dal 3 al 55%.
Esempi di bevande e relativo volume di alcol % o grado alcolico.
Birra; 3-5
Vino; 10-13
Aperitivo; 18
Amaro; 30
Liquore; 20-40
Cognac; 40
Whisky; 40
Grappa; 42

Per calcolare la quantità di grammi di alcol assunto si applica la formula:
ml di bevanda alcolica X grado alcolico X 0.80 diviso 100 = grammi di alcol.
Ad es.:
1 bicchiere di vino, 125 ml, di 12° (o al 12% di alcol), x 0.80/100, contiene 12 grammi di alcol
1 lattina di birra, 330 ml, di 4° (o al 4% di alcol), contiene 11 grammi di alcol
1 lattina di birra, 330 ml, di 4° (o al 4% di alcol), contiene 11 grammi di alcol
1 bicchiere di superalcolico, 40 ml, di 40° (o al 40% di alcol), contiene 13 grammi di alcol.
A scopo pratico, l’assunzione di etanolo viene espressa in unità, equivalenti a 12 grammi di alcol: 1 unità = 12 gr di alcol.
Quindi:
1 bicchiere di vino, 125 ml, di 12° (o al 12% di alcol), contiene 12 grammi di alcol = 1 unità

Meccanismo d’azione

Per molti anni la teoria prevalente che giustificava l’azione dell’etanolo era associata alla capacità di questo di aumentare la fluidità delle membrane cellulari (con effetti di aumentata mobilità e funzionalità delle proteine di membrana) in particolare durante l’esposizione breve, mentre dopo croniche assunzioni le membrane, per alterazione nella composizione lipidica, divenivano al contrario più “rigide”.
In sostanza si pensava che l’alcol non avesse specifici bersagli farmacologici che non interferisse con specifici recettori o altro.
E’ stato invece osservato che selettivamente, a concentrazioni che si rilevano dopo aver bevuto 1-3 drinks, l’alcol rivolge la sua azione con effetti puramente depressori, verso alcuni target primari:
il GABA, principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale. L’alcol aumenta il numero dei recettori per il GABA ( i GABAA), attiva il macrocomplesso GABAa-canale del cloro e, come le benzodiazepine, produce gli effetti inibitori;
— il recettore NMDA (un sottorecettore del glutammato) principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale; di questo ne inibisce l’azione inibendo così le correnti ioniche stimolate dal glutammato. Il recettore NMDA è implicato in molti processi cognitivi, quali l’apprendimento e la memoria e la perdita temporanea di questa, dopo elevati livelli di alcol, sono la conseguenza della sua inibizione;
inibisce direttamente i canali del calcio e questo che a sua volta sopprime il rilascio di diversi altri neurotrasmettitori;
inibisce enzimi quali Na/K-ATPasi, adenilciclasi, fosfolipasi C;
potenzia le correnti ioniche attivate dalla 5-HT3 (serotonina);
attiva e potenzia i recettori nicotinici (compresi gli stessi recettori interessati dall’azione della nicotina, i 4alfa-beta2).
La recente osservazione che l’etanolo aumenta l’azione eccitatoria della nicotina sui suoi recettori può essere un fattore che contribuisce ai suoi effetti acuti stimolanti;
influenza i recettori oppioidi.

Questo ha portato alla conclusione che l’alcol ha la capacità di influenzare tutti i canali ionici.
Non è ancora ben chiaro se questi effetti, mediati da recettori legati a canali ionici, sono la conseguenza della sua diretta azione sulle proteine interessate o se sono anche dati dalla alterazione del microambiente lipidico-proteico di membrana.

In conclusione, gli effetti psicotropi dell’alcol sono mediati da una complessa interazione tra sistemi di neurotrasmettitori e canali ionici.
A questo primo impatto segue una seconda ondata di effetti indiretti su una varietà di sistemi neurotrasmettitoriali/neuropeptidici che porta ai tipici effetti comportamentali dell’alcol che vanno dalla disinibizione alla sedazione sino allo stato ipnotico.

Come è noto la ripetuta assunzione di alcol porta allo sviluppo della tolleranza come della dipendenza fisica.
Ad entrambe pare partecipino sia la down regulation (sottosensibilità) delle risposte mediate dal GABA sia la up-regulation (supersensibilità) dei recettori NMDA e dei canali del calcio sensibili al voltaggio; per effetto della tolleranza, l’individuo avrà così bisogno di bere frequentemente ed in caso di cessazione subirà gli sgradevolissimi effetti dell’astinenza conseguenti alla supersensibilità prima riportata.
A sostenere fortemente tutto il processo che porta all’alcolismo e quindi anche alla dipendenza psicologica vi sono gli effetti gratificanti conseguenti all’aumento delle concentrazioni extracellulari di dopamina nel nucleo accumbens.
Questo fondamentale effetto è dovuto alle diverse interazioni dell’alcol, nel complesso circuito della gratificazione, sia con i sistemi oppiacei – nei ratti il naltrexone blocca il rilascio di dopamina nel nucleo accumbens indotto dall’alcol così come il comportamento operativo – sia con il sistema dei cannabinoidi – anche in questo caso gli antagonisti riducono l’assunzione di alcol da parte degli animali modulando l’attività del GABAa, dell’ac. glutammico o della serotonina.
Recenti ricerche mostrano che partecipano alla regolazione del sistema di rinforzo e sono influenzati dall’alcol, peptidi come la grielina, l’orexina e la leptina.
Come per tutte le altre droghe, una volta che il complesso di queste azioni si traduce in stabili modificazioni biologiche allora il ripristino di condizioni originarie può divenire apparentemente insormontabile.
Infine di particolare importanza rimangono fattori come lo stress, lo stato psicosociale, la vulnerabilità genetica, l’ambiente.

Assorbimento

Una volta che è stato assunto per via orale, l’alcol, piccola molecola ad elevata idrosolubilità, viene completamente e rapidamente assorbito nel tratto gastro-intestinale per semplice diffusione; il 70% nello stomaco e per il 25% nel duodeno.
L’assorbimento dipende da una serie di fattori:
— quantità ingerita
— contenuto di alcol della bevanda
— contenuto gastrico
— la presenza di altri liquidi
— singola assunzione o ripetuta.
— la variabilità individuale

A stomaco vuoto (a digiuno) la velocità di assorbimento è maggiore; la massima concentrazione ematica si ha entro 20-30 min e dopo un’ora ne è stato assorbito il 90% .
A stomaco pieno, l’assorbimento si riduce al 50% alla prima ora e all’80% alla seconda ora.
In totale, considerando i fattori prima esposti, il tempo necessario per un completo assorbimento varia tra le 2 e le 6 ore.
Va considerato che una frazione consistente di etanolo, dopo l’assorbimento, subisce una immediata metabolizzazione epatica – effetto di primo passaggio – .
Il processo epatico è però saturabile per cui se la concentrazione di etanolo è bassa o se l’assorbimento è lento la frazione di etanolo sarà elevata perché il fegato non ha problemi a smaltirlo (metabolizzarlo); al contrario se l’assorbimento è stato rapido e in quantità elevate, il fegato non riesce a smaltire quanto “arriva” e molta parte dell’etanolo rimane in circolo a produrre i suoi effetti.
Questo è il motivo per cui bere a stomaco vuoto o rapidamente o in quantità elevate (o tutto ciò assieme) è causa di forti effetti farmacologici.
Una volta in circolo, per le sue caratteristiche di solubilità, l’etanolo attraversa con facilità le membrane biologiche e si distribuisce rapidamente in tutto l’organismo compreso il sistema nervoso centrale che tra l’altro riceve una elevata quantità di sangue; attraversa facilmente anche la placenta.
La distribuzione è così rapida ed estesa che le concentrazioni presenti nei tessuti si avvicinano a quelle ematiche (“vanno in equilibrio”) e si osserva un andamento pressoché uguale tra il sangue, e le concentrazioni nell’espirato o nella saliva.

Le urine invece raggiungono la massima concentrazione in tempi diversi da quelli ematici, circa 2 ore dopo.
Questo spiega l’attendibilità della correlazione tra alcol presente nel sangue e alcol rilevato nell’espirato, la validità dell’etilometro e in ultima analisi la validità della misura dello stato di ebbrezza di una persona con il “test al palloncino”.
L’alcol presente nelle urine (alcoluria) è modificato dalla diuresi e da altri liquidi che fortemente incidono nel valore della sua concentrazione e quindi fornisce un valore meno accurato della eventuale concentrazione ematica.

L’alcol viene per oltre il 90% ossidato dal fegato mentre la parte restante, 5-10%, viene escreto invariato nell’aria espirata, nelle urine e nella saliva.
Il rapporto tra la concentrazione di etanolo nel sangue e aria alveolare, dopo 15 minuti, è relativamente costante e 80mg/100 ml di etanolo nel sangue producono 35 ng/100 ml di etanolo nell’aria espirata alla fine di una profonda espirazione.
Si dice che all’equilibrio il coefficiente di ripartizione tra il sangue e l’aria alveolare sia costante e di circa 2100:1.
Nei controlli stradali è necessario procedere a 2 misurazioni a distanza di almeno 5 minuti per evitare che la presenza di alcol nel cavo orale non influisca sul risultato di una sola misura, mentre deve essere concorde per entrambe).

La maggior parte dei farmaci come altre sostanze esogene vengono eliminati dall’organismo ad una velocità che dipende dalla quantità presente di questi. Per l’alcol ciò avviene solo a concentrazioni molto basse e clinicamente non significative, cioè pari a 0,2 grammi/litro.
Quando al contrario la concentrazione di etanolo è più elevata, il processo di ossidazione epatica si satura
e allora la velocità di eliminazione diviene costante e indipendente dalla concentrazione.

Un adulto può metabolizzare 7-10 g di alcol all’ora e ciò equivale circa:
— a meno di una bevuta di una lattina di 330 ml di birra
— a meno di un bicchiere di 125 ml di vino di 12°
— a meno di un distillato alcolico di circa 40ml.

Si ricorda che:
1 bicchiere di vino, 125 ml, di 12 ° (o al 12% di alcol), contiene 12 grammi di alcol.

Metabolismo

Una parte dell’etanolo viene metabolizzata nello stomaco ad opera dell’alcol deidrogenasi gastrica soprattutto nei maschi, al contrario delle donne, e ciò contribuisce alle differenze di genere nella risposta all’alcol ma l’alcol viene principalmente metabolizzato nel fegato.
Due sono le vie utilizzate:
— una costitutivamente presente nel fegato, la via dell’alcol deidrogenasi (ADH)
— una seconda inducibile, ovvero che si avvia nell’assunzione cronica ed elevata di alcol, la via del sistema di microsomiale di ossidazione dell’etanolo (MEOS).
La prima è responsabile dell’eliminazione della maggior parte dell’alcol a basse concentrazioni ematiche mentre la seconda diviene più importante ad elevati livelli di alcol e nei bevitori regolari perché, in tale circostanza, si ha un depauperamento del NAD, un cofattore importante della prima via che, invece, non è utilizzato dal MEOS.
Quindi questa via di riserva è indotta e ciò comporta non solo un significativo aumento del metabolismo dell’etanolo ma anche di tante altre sostanze con formazione di bioprodotti tossici, tossine, radicali liberi, H2O2.
Entrambe le vie portano comunque alla formazione di acetaldeide.
Quest’ultima viene poi ulteriormente metabolizzata dall’aldeide deidrogenasi (ALDH) in acetato che viene utilizzato per la sintesi di acidi grassi o bruciato all’interno del ciclo dell’ac. citrico per la produzione di energia.

Una quantità di etanolo pari a 300 grammi (equivalente circa al contenuto di una bottiglia di whisky) produce circa 2000 kcal e questo potrebbe “coprire” il fabbisogno giornaliero e quindi far credere che con l’alcol c’è il rischio di aumentare di peso.
In realtà studi epidemiologici mostrano che in molti casi di consumo di alcol paradossalmente c’è una riduzione del peso, che l’alcol non fornisce vitamine, aminoacidi o acidi grassi e che l’abuso cronico di alcol si associa spesso ad una ridotta assunzione di cibo tanto che si parla di malnutrizione con vari e gravi effetti per mancanza ad es. di vitamina B (danni neurologici).

L’acetaldeide è la sostanza responsabile della maggior parte degli effetti collaterali dell’alcol e delle spiacevoli conseguenze di una sbronza.
Le popolazioni, come alcune di origine asiatica, o gli individui che presentano una carenza genetica dell’aldeide deidrogenasi (ALDH) e che quindi non possono sufficientemente metabolizzare l’acetaldeide, subisco, se assumono alcol, il cosiddetto effetto Antabuse, dovuto ad un eccesso di acetaldeide presente, con:
— vampate al viso
— sudorazione
— ipotensione
— tachicardia
— palpitazioni
— nausea, vomito
— vertigini
— cefalea pulsatoria.

Lo stesso principio e stesse spiacevolissime reazioni sono presente con il farmaco disulfiram (Antabuse), sostanza assunta dagli alcolisti in fase di trattamento per scoraggiarne le abitudini; anche farmaci come le cefalosporine, il trimetropim o il metronidazolo possono causare l’effetto Antabuse se associati al’alcol.
La tossicità acuta e cronica dell’alcol – aumentato rischio di cancro, cardiomiopatia dilatativa, danno epatico – sembra sia dovuta sostanzialmente all’acetaldeide, allo stress ossidativo ( in particolare attraverso la via MEOS) e al NADH2 che si formano nel complessivo metabolismo dell’etanolo.
I danni presenti in altri organi sono conseguenti alla elevata e non specifica capacità dell’acetaldeide di reagire con proteine e DNA.

Effetti acuti

Il sistema nervoso centrale è quello più direttamente colpito dall’azione acuta dell’alcol.
In relazione alla dose assunta, pur con le differenze individuali, si può dire che:
— a basse dosi o in piccole quantità è ansiolitico, sedativo, aumenta il tono dell’umore, riduce le inibizioni e l’individuo si sente rilassato e in una condizione di benessere.
Stimola la loquacità, la confidenza, favorisce la socialità e spesso induce a comportamenti non usuali.
— aumentando la dose progressivamente o il numero di drink (intossicazione o ubriachezza) l’azione di inibizione produce dislalia (difficoltà nell’articolare le parole), riduzione della memoria, incoordinazione motoria, tempi di reazione rallentati, alterazione del giudizio ed aumentata fiducia in se stessi; tutto ciò rende estremamente pericolosa la guida di veicoli e i soggetti sono incapaci di rendersene conto. L’assuntore può manifestare inoltre atteggiamenti aggressivi; altri possono diversamente diventare chiusi e taciturni.
Nausea e vomito accompagnano talvolta abbondanti bevute come il tipico mal di testa del giorno dopo. L’azione vasodilatatrice è diretta conseguenza degli effetti centrali dell’etanolo che deprime il centro vasomotorio sia degli effetti diretti sulla muscolatura liscia dei vasi dovuti all’acetaldeide.
Questo effetto provoca la sensazione di caldo ma in realtà aumenta la sua perdita e l’ipotermia può avere gravi conseguenze in ambienti freddi.
— a dosi molto elevate l’alcol produce perdita di conoscenza agendo come un anestetico (coma), depressione respiratoria e morte.

Effetti cronici

Quasi tutti gli organi o apparati vengono interessati dalla cronica assunzione di alcol.
I danni sono dovuti sia agli effetti diretti dell’etanolo ma vi sono chiare evidenze che è il metabolismo dell’alcol ed in particolare un suo prodotto, l’acetaldeide, a causare il danneggiamento tissutale oltre ad uno stato complessivo di carenza nutrizionale o ad una progressiva disregolazione dei fattori o dei sistemi protettivi (eccessivo stress ossidativo, danneggiamento dei mitocondri, iperattività del sistema immunitario, etc.
Va comunque sottolineato che l’effetto cronico più importante che sostiene e mantiene il quadro complessivo dell’azione dell’alcol è lo sviluppo della dipendenza ovvero l’alcolismo

Fegato
Il 15-30% dei forti bevitori può sviluppare una grave epatopatia che inizia con l’accumulo di grasso (steatosi epatica reversibile) e che progredisce verso l’epatite (infiammazione del fegato) ed eventualmente verso la necrosi e la fibrosi epatica.
L’ostacolo al flusso portale dovuto al fegato fibrotico è causa di varici esofagee.
La causa del danno epatico è complessa e multifattoriale e comunque è funzione del consumo cumulativo di etanolo nel tempo.
Sistema cardiovascolare
Tale sistema risente fortemente dell’azione dell’alcol ed un suo cronico consumo si associa a cardiomiopatia dilatativa con ipertofia ventricolare, alla presenza di aritmie sia atriale che ventricolari (molto spesso causa di morte, o di innesco di convulsioni o sincopi durante la sindrome astinenziale), ad ipertensione (indipendentemente dalla eventuale obesità o fumo di sigarette o caffè o assunzione di sale) o a coronaropatia con episodi di angina o infarto.
Tratto gastro-intestinale
Frequente è la presenza di gastrite cronica dovuta al danno della mucosa per aumentata secrezione acida o per effetto diretto dell’alcol; spesso vi è associato sanguinamento gastrico.
L’alcol è causa di pancreatite cronica e promuove anche la formazione di “tappi” di proteine e calcoli di carbonato di calcio.
Il danneggiamento dell’intestino provoca diarrea cronica, perdita di peso e carenze vitaminiche.
Uno dei fattori che aggrava lo stato di salute dell’alcolista è la malnutrizione, dovuta alla deficienza alimentare, alle deficienze da malassorbimento (soprattutto di vitamine idrosolubili come la tiamina o vitamina B) come all’aumentata perdita di queste.

Sistema nervoso
Oltre agli effetti acuti sul sistema nervoso, l’alcol causa diverse alterazioni neurologiche irreversibili, dovute alla neurotossicità sia dell’etanolo stesso che all’acetaldeide.
Tipicamente si osservano neuropatie periferiche, con parestesie alle mani e piedi mentre alterazioni di alcune regioni del sistema nervoso centrale o la degenerazione del cervelletto sono causa di disturbi della deambulazione e atassia.
La sindrome di Wernicke-Korsakoff è caratterizzata da paralisi dei muscoli esterni oculari, atassia ed alterato stato mentale e della memoria che può progredire sino al coma. La maggior parte degli alcolisti cronici mostra un certo grado di demenza. A molti di questi danni neurologici partecipa la carenza di vitamina B oltre che la diretta azione dell’etanolo.

Sistema immune
In molti tessuti la funzione immunitaria è depressa, come nel polmone, mentre in altri, fegato e pancreas è patologicamente aumentata; nel primo caso predispone allo sviluppo di infezioni e nel secondo può predisporre all’epatopatia.

Sistema endocrino
Aumenta la secrezione di ormoni steroidei dal surrene (idrocortisone) attraverso la stimolazione ipofisaria di ACTH con una sindrome detta pseudo-Cushing; a ciò partecipa anche la ridotta metabolizzazione epatica dell’idrocortisone.
Inibisce la secrezione dell’ADH (ormone antidiuretico) che stimola la diuresi.
Inibisce la sintesi degli steroidi testicolari con ginecomastia e atrofia testicolare, il testosterone può anche essere più attivamente metabolizzato dal fegato.
E’ spesso presente sbilanciamento elettrolitico con alterazione dei livelli di potassio conseguente alla diarrea cronica, al vomito e alla diuresi; questo contribuisce alla debolezza muscolare.

Sangue
L’anemia da carenza di acido folico è la malattia più frequente ma l’alcol inibisce la proliferazione di tutte le componenti cellulari del midollo osseo.

Cancro
Anche se l’alcol non risulta cancerogeno di per sé, il cancro orofaringeo, laringeo, esofageo, ed epatico sembrano favoriti dall’assunzione cronica di alcol.
A tale effetto pare contribuiscano l’acetaldeide come l’aumentata attività del citocromo P450 o gli effetti cancerogeni dovuti all’infiammazione cronica dei vari organi interessati.

Decessi
Infine i decessi causati dall’alcol sono dovuti principalmente alla progressione della malattia epatica, al cancro, ad incidenti o suicidio.

Riferimenti bibliografici

Katzung B.G., Farmacologia Generale e Clinica, 7a Edizione Italiana, 2009, Piccin Nuova Libraria, Padova.
Klatsky A., Drink to you health?, Scientific American, 2003, vol. 288, number 2, pag. 69.
Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Moore P.K., Farmacologica, Casa Editrice Ambrosiana, Terza Edizione, 2009.
Vengeliene V. et al., Neuropharmacology of alcohol addiction, British Journal of Pharmacology, 2008,154, 299-315.
Bankole A.J., Update on neuropharmacological treatments for alcoholism: scientific basis and clinical findings, Biochemical Pharmacology,  2008, 75, 34-56.
Waller M., Olsen R.W.,  Physiology and pharmacology of alcohol: the imidazobenzodiazepine alcohol antagonist site on subtypes of GABA A  receptors as an opportunity for drug development ?, British Journal of Pharmacology,  2008, 154,  288-298.