News

Foto dott. Giuseppe Montefrancesco
Responsabile del sito
Dott. Giuseppe Montefrancesco

Nuovi farmaci con il recettore kappa degli oppioidi

Una nuova ricerca finanziata dal National Institute on Drug Abuse (NIDA) fornisce il disegno della struttura cristallina del recettore oppioide kappa (KOR). Tale innovazione potrebbe facilitare lo sviluppo di nuovi farmaci per trattare il dolore e la dipendenza.

Il recettore kappa del sistema oppioide endogeno media le attività allucinogene, disforiche e analgesiche di queste sostanze. La progettazione di analgesici in grado di attivare i recettori K ma privi di effetti allucinatori e disforici è stata ostacolata da una incompleta comprensione strutturale e funzionale delle azioni di questi recettori kappa. Lo studio riportato fornisce al contrario il disegno della struttura cristallina di questo recettore umano “assemblato” con il potente agonista oppioide epoxymorphinan, MP1104- ed uno stabilizzante allo stato attivo.

Il recettore K è attivato normalmente da una delle molecole oppioidi naturali del corpo, chiamata dinorfina (i peptidi oppioidi endogeni sono: la beta endorfina, la encefalina, le dinorfine e l’orfanina). Quando ciò accade per azione di sostanze agoniste, il recettore produce analgesia ed assieme può sopprimere gli effetti gratificanti di droghe che creano dipendenza e riduce la motivazione a usarle. Contemporaneamente però contribuisce anche alle risposte disforiche che si verificano nella fase di astinenza e di stress che purtroppo motivano il comportamento di ricerca della sostanza e quindi di tutte le fase di uno stato di dipendenza. È chiaro che adesso i ricercatori possono utilizzare la struttura del recettore per osservare quanto accade quando si lega con la dinorfina (suo agonista naturale) o con altre molecole; ovviamente si possono progettare nuovi farmaci che preservano l’efficacia analgesica della dinorfina (evitando gli effetti “collaterali”) e forse anche intervenire nel trattamento di stati di dipendenza. Come dire che la dinorfina ha azioni che si ostacolano, si contrastano a vicenda; da un parte impedisce lo sviluppo di dipendenza, dall’altra pare favorirne il mantenimento.

Montefrancesco

Fonte – NIDA – “Structure of a nanobody-stabilized active state of the kappa opioid receptor, Cell. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.011