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Dott. Giuseppe Montefrancesco

La depressione respiratoria da oppioidi, una questione di geni.

La depressione respiratoria (RD) dovuta a somministrazione di farmaci oppioidi rappresenta un grave problema clinico perchè morti e lesioni cerebrali anossiche sono diffuse tra i pazienti trattati con questi farmaci per dolore cronico ed individui tossicodipendenti.
La morfina è soggetta ad efflusso dal SNC attraverso una P-glicoproteina con funzioni di trasportatore, codificata dal gene
ABCB1, noto anche come MDR1. In questo gene sono stati caratterizzati alcuni polimorfismi, tra i quali uno, lo SNP rs9282564 che si può presentare nelle forme AA, GA ed GG (con relative frequenze nella popolazione caucasica di circa 0,9, 0,06 e 0,04, rispettivamente) in uno studio di recente pubblicazione (1) viene riportato influenzare il trasporto della morfina attraverso la barriera emato-encefalica e, di conseguenza, determinare la risposta individuale alla’analgesia centrale e gli eventuali effetti avversi.

Lo studio, effettuato su una popolazione di 263 bambini sottoposti a trattamento per dolore chirurgico post-tonsillectomia, ha documentato un effetto rilevante di questo polimorfismo, segnalando che i bambini con genotipo GG e GA avevano maggiori rischi di RD e, conseguentemente, ricoveri ospedalieri più prolungati. Anche soltanto una copia dell’allele di frequenza minore (G) aumentava le probabilità (di 4,7 volte) di una degenza prolungata a causa di RD postoperatorio.

L’importanza dei polimorfismi dei geni nella modulazione di questo effetto farmacologico (la RD) è enfatizzata da altri studi. Uno studio anche più recente (2), strutturato in modo simile al precedente (259 bambini sani tra i 6 e i 15 anni che avevano ricevuto un anestetico ed una dose di morfina intraoperatoria) documenta che cinque SNPs (polimorfismi a singolo nucleotide) del gene FAAH (fatty acid amide hydrolase) associano in modo significativo con un aumento del rischio di RD e prolungata degenza dei bambini sottoposti a tonsillectomia.

Evidentemente, gli effetti dei farmaci, quelli desiderati e previsti così come gli effetti avversi collaterali, non sono dovuti a singoli eventi e/o a cause molecolari semplici, piuttosto, sono la risultante di differenti variabili, genetiche e non.

Gli studi che abbiamo riportato, focalizzati su un effetto collaterale grave, sono esempio delle ricerche di farmacogenetica che nel campo delle sostanze psicoattive stanno rivelando i meccanismi molecolari degli effetti delle sostanze e, nello stesso tempo, documentano le cause delle loro differenze individuali.

 

SA Sadhasivam et al.,Opioid-induced respiratory depression: ABCB1 transporter pharmacogenetics. The Pharmacogenomics Journal (2015) 15, 119,126.

Sadhasivam S, Zhang X, Chidambaran V, Mavi J, Pilipenko V, Mersha TB, Meller J, Kaufman KM, Martin LJ, McAuliffe J1. Novel associations between FAAH genetic variants and postoperative central opioid-related adverse effects. Pharmacogenomics J. 2015 Jan 6. doi: 10.1038/tpj.2014.79. [Epub ahead of print]